Мунько М. А.

ВПЛИВ АНТИКОАГУЛЯНТА ПРЯМОЇ ДІЇ ЕНОКСАПАРИНУ НА МЕТАСТАТИЧНУ АКТИВНІСТЬ КАРЦИНОМИ ЛЕГЕНЬ ЛЬЮЇС

---

Показати/Завантажити PDF

Про автора:

Мунько М. А.

Рубрика:

КЛІНІЧНА ТА ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА МЕДИЦИНА

Тип статті:

Наукова стаття

Анотація:

Метастазування – це один із фатальних проявів пухлинного росту, перенесення клітин пухлини на відстань від основного вузла й розвиток пухлини такої ж гістологічної будови в іншій тканині або органі та основна причина смерті онкологічних хворих. На теперішній час доведено, що злоякісні новоутворення мають протромбогенні ефекти і ступінь гіперкоагуляції впливає на утворення метастазів та дає несприятливий прогноз для хворих на рак. Активація тромбоцитів та їх взаємодія з раковою клітиною є важливими за будь-якої локалізації онкологічного процесу, особливо, за наявності метастазування. Тромбоцити сприяють циркуляції пухлинних клітин у кровоносній системі, а також їх екстравазації й колонізації та мають здатність екранувати пухлинні клітини від імунної відповіді. Виснаження тромбоцитів або гальмування їх активації пригнічує метастазування пухлини та впливає на перебіг захворювання. Тому порушення в системі гемостазу у онкологічних хворих потребує комплексної корекції на всіх етапах лікування. У літературних джерелах відмічають здатність низькомолекулярних гепаринів інгібувати пухлинний ангіогенез, проліферацію лінії клітин OSCC. Припускають, що антипроліферативний ефект гепарину зумовлений його антиангіогенною активністю за рахунок перешкоджання утворення тромбіну, інгібування тканинного фактора (TF) та утворення фібрину. Також низькомолекулярні гепарини є основою лікування тромбоемболії пов’язаної з онкопроцесом, але досі не достатньо вивчено нових властивостей антикоагулянтів прямої дії щодо впливу на процеси метастазування, ефективність протипухлинної терапії за умов їх сумісного застосування з протипухлинними препаратами. Метою роботи було визначити вплив антикоагулянту прямої дії еноксапарину у дозі 10,0 мг/кг на метастатичну активність карциноми легень Льюїс, перевитою мишам самцям лінії C57BL/6 за умов підшкірного уведення протягом 20 днів та оцінити патологічні зміни у системі тромбоцитарного гемостазу, коагуляційної активності цільної крові та їх взаємозв’язок із прогресуванням метастазування. Дослідження проведено на 37 самцях мишей лінії С57BL/6, масою тіла 20-22 г. Карциному легень Льюїс (LL) перевивали в концентрації 3·105 клітин у 0,3 мл фізіологічного розчину внутрішньом’язово в праву гомілку мишей лінії C57BL/6. В експерименті тварини розподілялись на такі групи: перша група – контроль (без пухлини), друга група – з перевитою карциномою LL, третя група – з перевитою карциномою LL та за умов уведення еноксопарину у дозі 10 мг/кг, підшкірно, протягом 20 днів. Дослідні тварини другої та третьої групи ще розподілялись на дві підгрупи по терміну виведення з експерименту (28 день дослідження та моніторинг тривалості життя. Миші першої та другої групи отримували 0,9% NаCl у дозі 0,1 мл /20 г на тварину. Лікування тварин починали на 5 день після перевивки клітин LL. До початку перевивки клітин LL у всіх експериментальних мишей було зроблено аналіз на час зсідання крові за Моравіцем. Процедуру проводили на 14 та 28 день дослідження, що дало змогу оцінити вплив карциноми LL, карциноми LL+ еноксапарин на коагуляційну активність крові дослідних мишей. На 28 день дослідження тварин відібраних груп знеживлювали, визначали гематологічні параметри, вилучали легені для підрахунку метастазів та селезінку для подальшого аналізу. Аналіз отриманих даних виявив значне зниження метастатичної активності карциноми легень Льюїс за умов уведення антикоагулянту прямої дії еноксапарину. Досліджуваний препарат гальмував утворення метастазів у легенях мишей на 60,9%, а зростання – на 96,9%. За нашими результатами, порушення коагуляційної активності крові виникає на тлі метастазування пухлини. Час зсідання крові у тварин з перевитою карциномоюLL знижувався майже у 13 разів, що вказує на гіперкоагуляційний стан на стадії ДВЗ-синдрому. У крові тварин з карциномою LL спостерігалося зниження кількості тромбоцитів у 2,29 рази, що свідчить про посилену секвертацію, яка характеризується їх перерозподілом з пулу циркулюючих тромбоцитів на користь селезінкового пулу. Водночас терапія еноксапарином у дозі 10 мг/кг супроводжується достовірним збільшенням часу зсідання крові у 6,2 рази та підвищенням кількості тромбоцитів у крові дослідних мишей. Отримані дані дають уявлення про участь паранеопластичного гіперкоагуляційного синдрому в патогенезі метастазування та можуть стати основою обґрунтування застосування прямих антикоагулянтів прямої дії у якості терапії супроводу для лікування метастазуючих форм пухлин.

Теги:

Список цитованої літератури:

1. Fedorenko ZP, Sumkina OV, Zuba VO, Horokh YeL, Hulak LO, Ryzhov AIu, ta in. Rak v Ukraini, 2021-2022. Zakhvoriuvanist, smertnist, pokaznyky diialnosti onkolohichnoi sluzhby. Biuleten Natsionalnoho kantser-reiestru Ukrainy № 24 [Internet]. Kyiv: Natsionalnyi kantserreiestr Ukrainy; 2023 [cited 2023 Ver 18]; 145 p. Dostupno: . [in Ukrainian].
2. Maciel ЕО, Carvalhal GF, da Silva VD, Batista JrEL, Garicochea B. Increased Tissue Factor Expression and Poor Nephroblastoma Prognosis. J Urol. 2009 Oct 6;182(4):1594-9.
3. Silva DD, Noronha JAP, Silva VD, Carvalhal GF. Increased Tissue Factor Expression is an Independent Predictor of Mortality in Clear Cell Carcinoma of the Kidney. Int Braz J Urol. 2014 Aug 4;40(4):499-506.
4. Davis ME. Glioblastoma: Overview of Disease and Treatment. Clin J Oncol Nurs. 2016 Nov 25;20(5):2-8.
5. Atamanenko YA, Mykhailov YV. Patofyzyolohyia opukholevoho rosta. Gomel: GoSMU; 2008. 40 s.
6. Desiateryk VI, Shevchenko YeS, Medvedkov OV. Hemostatychni mekhanizmy hematohennoho metastazuvannia pukhlyny. Surgery of Ukraine. 2015;4:96-104. [in Ukrainian].
7. Zhang M, Huang XZ, Song YX, Gao P, Sun JX, Wang ZN. High Platelet-to-Lymphocyte Ratio Predicts Poor Prognosis and Clinicopathological Characteristics in Patients with Breast Cancer: A Meta-Analysis. Biomed Res Int [Internet]. 2017 Aug 31 [cited 2023 Ver 14];2017:1-11. Available from: https://www.hindawi.com/journals/bmri/2017/9503025/.
8. Mitchell MJ, King MR. Fluid shear stress sensitizes cancer cells to receptor-mediated apoptosis via trimeric death receptors. New J Phys. 2013 Jan 18;15(1):1-18.
9. Egan K, Cooke N, Kenny D. Living in shear: Platelets protect cancer cells from shear induced damage. Clin Exp Metast. 2014 Jun 19;31(6):697-704.
10. Camacho-Alonso F, Gomez-Albentosa T, Onate-Sanchez RE, Tudela-Mulero MR, Sánchez-Siles M, Gómez-García FJ, et al. In Vitro Study of Synergic Effect of Cisplatin and Low Molecular Weight Heparin on Oral Squamous Cell Carcinoma. Front Oncol. 2020;10(549412):1-11. Available from: https://www.frontiersin.org/journals/oncology/articles/10.3389/fonc. 2020.549412/full.
11. Ueda K, Inoue S, Zhang Y, Kutsuna T, Inoue S, Noto K, et al. Heparin Induces Apoptosis through Suppression of AKt in Oral Squamous Cell Carcinoma Cells. Anticancer Res. 2009 Apr 1;29(4):1079-88.
12. Lykhova AA, Kudryavets YI, Strokovska LI, Bezdenezhnykh NA, Semesiuk NI, Adamenko IN, et al. Suppression of proliferation, tumorigenicity and metastasis of lung cancer cells after their transduction by interferon-beta gene in baculovirus vector. Cytokine. 2015 Feb;71(2):318-26.
13. Seredynska NM, Sharykina NI, Khavych OO, Karatsuba TA, Bukhtiarova TA, Marchenko OM, vynakhidnyky; DU «Instytut farmakolohii ta toksykolohii NAMN Ukrainy» patentovlasnyk. Sposib perevyvky eksperymentalnykh pukhlyn (sarkoma 45 (S-45) ta kartsynosarkoma Uokera W256). Patent Ukrainy №149330. 2021 Lyst 10. [in Ukrainian].
14. Verhovna Rada Ukrainy. Zakon Ukrainy № 3447-IV Pro zakhyst tvaryn vid zhorstokoho povodzhennia [Internet]; Kyyiv: VRU; 2023 [cited 2023 Ver 10]. Dostupno: https://zakon.rada.gov.ua/laws/show/3447-15#Text. [in Ukrainian].
15. Council of Europe. European convention for the protection of vertebrate animals used for experimental and other scientific purposes. Strasbourg: Council of Europe; 1986. 53 p.
16. Balytskyi KP, redaktor. Metastazyrovanye opukholei: patohenetycheskye aspekty. Kyev: Nauk. dumka; 1991. 200 s.
17. Stefanov OV, redaktor. Doklinichni doslidzhennia likarskykh zasobiv. Kyiv: Avitsena; 2001. 528 s. [in Ukrainian].
18. Wang J, Zhu C. Anticoagulation in combination with antiangiogenesis and chemotherapy for cancer patients: evidence and hypothesis. Onco Targets Ther. 2016 Jul 29;9:4737-46.
19. Bazaev IA, Przhiyalgovskaya AV, Rudenko PA, Trovin AV, Lifshits GI. Modern Methods for Measuring Parameters of Blood Coagulation. Biomed Eng. 2015 Sep 21;49:136-41.

Публікація статті:

«Вісник проблем біології і медицини», 2024 Випуск 1, 172, 194-203 сторінки, код УДК 615.273.53+616-006.08

DOI:

10.29254/2077-4214-2024-1-172-194-203