Дунаєва І. П., Кривошапка О. В., Паутіна О. І., Дорошенко О. М., Шаповал О. М., Чорна Н. С., Руда Н. Г.

ОБІЦЕТРАПІБ ЯК ІНГІБІТОР БІЛКА-ПЕРЕНОСНИКА ХОЛЕСТЕРИЛОВИХ ЕФІРІВ: КЛІНІКО-ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ОГЛЯД ТА ПЕРСПЕКТИВИ ЗАСТОСУВАННЯ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

---

Показати/Завантажити PDF

Про автора:

Дунаєва І. П., Кривошапка О. В., Паутіна О. І., Дорошенко О. М., Шаповал О. М., Чорна Н. С., Руда Н. Г.

Рубрика:

ОГЛЯДИ ЛІТЕРАТУРИ

Тип статті:

Наукова стаття

Анотація:

Серцево-судинні захворювання залишаються провідною причиною смертності у світі, а дисліпідемія є одним із ключових чинників їх розвитку. Попри наявність ефективних ліпідознижувальних засобів, значна частина пацієнтів із високим і дуже високим серцево-судинним ризиком не досягає цільових показників холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), що зумовлює збереження резидуального ризику. У зв’язку з цим актуальним є пошук нових фармакологічних мішеней. Одним із перспективних напрямів є інгібування білка-переносника холестерилових ефірів (CETP), зокрема із застосуванням обіцетрапібу – селективного інгібітора CETP нового покоління. Метою роботи стало узагальнення та критичний аналіз сучасних експериментальних і клінічних даних щодо фармакологічних властивостей обіцетрапібу, його впливу на ліпідний профіль, ефективності та безпеки за результатами досліджень II-III фаз, а також визначення його місця у сучасних стратегіях ліпідознижувальної терапії. Проведено системний огляд міжнародних наукових джерел, присвячених біологічній ролі CETP, механізмам дії його інгібіторів і клінічному застосуванню обіцетрапібу. Використано методи аналізу, синтезу та узагальнення для оцінки впливу препарату на показники ліпідного обміну, а також його ефективності й безпеки. У клінічних дослідженнях II-III фаз обіцетрапіб продемонстрував суттєве зниження рівнів ЛПНЩ, аполіпопротеїну B і ліпопротеїну(a) із підвищенням холестерину ЛПВЩ. У дослідженнях BROADWAY і TANDEM препарат був ефективним як у монотерапії, так і в комбінації з езетимібом у пацієнтів високого ризику. Профіль безпеки залишався сприятливим, без негативного впливу на артеріальний тиск і гормональні показники. Отже, обіцетрапіб можна розглядати як перспективний засіб для інтенсивної корекції дисліпідемії та зниження резидуального серцево-судинного ризику.

Теги:

Список цитованої літератури:

1. Fan J, Watanabe T. Atherosclerosis: Known and unknown. Pathol Int. 2022;72(3):151-160. DOI: 10.1111/pin.13202.
2. Duarte Lau F, Giugliano RP. Lipoprotein(a) and its Significance in Cardiovascular Disease: A Review. JAMA Cardiol. 2022;7(7):760-769. DOI: 10.1001/jamacardio.2022.0987. Erratum in: JAMA Cardiol. 2022;7(7):776. DOI: 10.1001/jamacardio.2022.2074.
3. Goldsborough E 3rd, Osuji N, Blaha MJ. Assessment of Cardiovascular Disease Risk: A 2022 Update. Endocrinol Metab Clin North Am. 2022;51(3):483-509. DOI: 10.1016/j.ecl.2022.02.005.
4. Guijarro C, Cosín-Sales J. LDL cholesterol and atherosclerosis: The evidence. Clin Investig Arterioscler. 2021;33(1):25-32. DOI: 10.1016/j. arteri.2020.12.004.
5. Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 2024;481(19):1277-1296. DOI: 10.1042/BCJ20240037.
6. Lampsas S, Xenou M, Oikonomou E, Pantelidis P, Lysandrou A, Sarantos S, et al. Lipoprotein(a) in Atherosclerotic Diseases: From Patho physiology to Diagnosis and Treatment. Molecules. 2023;28(3):969. DOI: 10.3390/molecules 28030969.
7. Mohammadpour AH, Akhlaghi F. Future of cholesteryl ester transfer protein (CETP) inhibitors: a pharmacological perspective. Clin Phar macokinet. 2013;52(8):615-26. DOI: 10.1007/s40262-013-0071-8.
8. Rehman WU, Yarkoni M, Ilyas MA, Athar F, Javaid M, Ehsan M, et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Cardiovasc Dev Dis. 2024;11(5):152. DOI: 10.3390/jcdd11050152.
9. Olmastroni E, Scotti S, Galimberti F, Xie S, Casula M. Ezetimibe: Integrating Established Use with New Evidence - A Comprehensive Review. Curr Atheroscler Rep. 2024;27(1):10. DOI: 10.1007/s11883-024-01248-w.
10. Khan SU, Yedlapati SH, Lone AN, Hao Q, Guyatt G, Delvaux N, et al. PCSK9 inhibitors and ezetimibe with or without statin therapy for cardiovascular risk reduction: a systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2022;377:e069116. DOI: 10.1136/bmj-2021-069116.
11. Hummelgaard S, Vilstrup JP, Gustafsen C, Glerup S, Weyer K. Targeting PCSK9 to tackle cardiovascular disease. Pharmacol Ther. 2023;249:108480. DOI: 10.1016/j.pharmthera.2023.108480.
12. Mehta N, Dangas K, Ditmarsch M, Rensen PCN, Dicklin MR, Kastelein JJP. The evolving role of cholesteryl ester transfer protein inhibition beyond cardiovascular disease. Pharmacol Res. 2023;197:106972. DOI: 10.1016/j.phrs. 2023.106972.
13. Nicholls SJ, Ditmarsch M, Kastelein JJ, Rigby SP, Kling D, Curcio DL, et al. Lipid-lowering effects of the CETP inhibitor obicetrapib in combination with high-intensity statins: a randomised phase 2 trial. Nat Med. 2022;28(8):1672-1678. DOI: 10.1038/s41591-022-01936-7.
14. Ogura M. Obicetrapib: There is still Life in the CETP Inhibitor! J Atheroscler Thromb. 2024;31(10):1367-1369. DOI: 10.5551/jat.ED265.
15. Chang B, Laffin LJ, Sarraju A, Nissen SE. Obicetrapib Rebirth of CETP Inhibitors? Curr Atheroscler Rep. 2024;26(10):603-608. DOI: 10.1007/s11883-024-01231-5.
16. Shinkai, Hisashi. Cholesteryl ester transfer-protein modulator and inhibitors and their potential for the treatment of cardiovascular diseas es. Vascular health and risk management. 2012;8:323-31. DOI: 10.2147/VHRM.S25238.
17. Ready JM. Toward a Best-in-Class Inhibitor of Cholesteryl Ester Transfer Protein (CETP). J Med Chem. 2021;64(18):13212-13214. DOI: 10.1021/acs. jmedchem.1c01540.
18. Dybiec J, Baran W, Dąbek B, Fularski P, Młynarska E, Radzioch E, et al. Advances in Treatment of Dyslipidemia. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13288. DOI: 10.3390/ijms241713288.
19. Hu W, Feng H, Liu Y, Xu X, Zhou P, Sun Z, et al. Recent advances in immunotherapy targeting CETP proteins for atherosclerosis preven tion. Hum Vaccin Immunother. 2025;21(1):2462466. DOI: 10.1080/21645515.2025.24624 66.
20. Nicholls SJ, Nelson AJ. CETP Inhibitors: Should We Continue to Pursue This Pathway? Curr Atheroscler Rep. 2022;24(12):915-923. DOI: 10.1007/s11883-022-01070-2.
21. Nicholls SJ, Ray KK, Nelson AJ, Kastelein JJP. Can we revive CETP inhibitors for the prevention of cardiovascular disease? Curr Opin Lipidol. 2022;33(6):319-325. DOI: 10.1097/MOL.0000000000000854.
22. Deng S, Liu J, Niu C. HDL and Cholesterol Ester Transfer Protein (CETP). Adv Exp Med Biol. 2022;1377:13-26. DOI: 10.1007/978-981 19-1592-5_2.
23. Marco-Benedí V, Cenarro A, Laclaustra M, Larrea-Sebal A, Jarauta E, Lamiquiz-Moneo I, et al. Lipoprotein(a) in hereditary hypercholesterolemia: Influence of the genetic cause, defective gene and type of mutation. Atherosclerosis. 2022;349:211-218. DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2021.08.009.
24. Borén J, Packard CJ, Binder CJ. Apolipoprotein B-containing lipoproteins in atherogenesis. Nat Rev Cardiol. 2025;22(6):399-413. DOI: 10.1038/s41569-024-01111-0.
25. Schmidt AF, Hunt NB, Gordillo-Marañón M, Charoen P, Drenos F, Kivimaki M, et al. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) as a drug target for cardiovascular disease. Nat Commun. 2021;12(1):5640. DOI: 10.1038/s41467-021-25703-3.
26. Taheri H, Filion KB, Windle SB, Reynier P, Eisenberg MJ. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors and Cardiovascular Outcomes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cardiology. 2020;145(4):236-250. DOI: 10.1159/000505365.
27. Brody JA, Sitlani CM, Psaty BM, Ye T, Ganz P, Floyd JS, Davies NM. Forecasting off-target drug toxicity using proteomic and genetic data: insights from Torcetrapib. medRxiv [Preprint]. 2025. DOI: 10.64898/2025.12.03. 25341213.
28. McLain JH, Alsterda AJ, Arora RR. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitors: Trials and Tribulations. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2017;22(2):99-104. DOI: 10.1177/1074248416662349.
29. Nurmohamed NS, Ditmarsch M, Kastelein JJP. Cholesteryl ester transfer protein inhibitors: from high-density lipoprotein cholesterol to low density lipoprotein cholesterol-lowering agents? Cardiovasc Res. 2022;118(14):2919-2931. DOI: 10.1093/cvr/cvab350.
30. Tardif JC, Pfeffer MA, Dubé MP; dal-GenE Investigators. Pharmacogenetics-guided dalcetrapib therapy after an acute coronary syndrome. Eur Heart J. 2022;43(48):5062-5063. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac644.
31. Brodeur MR, Rhainds D, Charpentier D, Boulé M, Mihalache-Avram T, Mecteau M, et al. Dalcetrapib and anacetrapib increase apolipoprotein E-containing HDL in rabbits and humans. J Lipid Res. 2023;64(1):100316. DOI: 10.1016/j.jlr.2022.100316.
32. Aidoud A, Guglieri M, Angoulvant D. Towards Precision Secondary Prevention: Pharmacogenetic Insights from the Dalcetrapib-ADCY9 Pathway. Eur J Prev Cardiol. 2025;2025:zwaf682. DOI: 10.1093/eurjpc/zwaf682.
33. Bahbah EI, Shehata MSA, Alnahrawi SI, Sayed A, Menshawey A, Fisal A, et al. Safety and Efficacy of Evacetrapib in Patients with Inadequately-controlled Hypercholesterolemia and High Cardiovascular Risk; A meta-analysis of Randomised Placebo-controlled Trials. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2021;168:102282. DOI: 10.1016/j.plefa.2021.102282.
34. Nelson AJ, Sniderman AD, Ditmarsch M, Dicklin MR, Nicholls SJ, Davidson MH, et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition Reduces Major Adverse Cardiovascular Events by Lowering Apolipoprotein B Levels. Int J Mol Sci. 2022;23(16):9417. DOI: 10.3390/ijms23169417.
35. HPS3/TIMI55-REVEAL Collaborative Group, Writing Committee, Sammons E, Hopewell JC, Chen F, Stevens W, et al. Long-term safety and efficacy of anacetrapib in patients with atherosclerotic vascular disease. Eur Heart J. 2022;43(14):1416-1424. DOI: 10.1093/eurheartj/ ehab863.
36. Ogura M. Obicetrapib: There is still Life in the CETP Inhibitor! J Atheroscler Thromb. 2024;31(10):1367-1369. DOI: 10.5551/jat. ED265.
37. Lim GB. LDL-cholesterol lowering with obicetrapib. Nat Rev Cardiol. 2025;22(7):463. DOI: 10.1038/s41569-025-01173-8.
38. Masson W, Barbagelata L, Lobo M, Nogueira JP, Handelsman Y. Lipid-lowering efficacy of obicetrapib: A comprehensive systematic review and meta-analysis. J Clin Lipidol. 2025;19(3):412-421. DOI: 10.1016/j.jacl.2024.12.016.
39. Bittner V. Event Reduction With Obicetrapib: A Word of Caution. J Am Coll Cardiol. 2025;86(14):1059-1060. DOI: 10.1016/j.jacc.2025.08.031.
40. Bhatti MI, Safiullah M, Farhan K, Ali A, Abdullah S, Ali A, et al. Obicetrapib and its impact on lipid parameters: A comprehensive meta analysis of the latest evidence. J Clin Lipidol. 2025;19(6):1536-1549. DOI: 10.1016/j.jacl.2025. 07.003.
41. Krumholz HM, Pagidipati NJ. Obicetrapib and Cardiovascular Events: A Promising Signal in Need of Confirmation. J Am Coll Cardiol. 2025;86(14):1057-1058. DOI: 10.1016/j.jacc.2025.08.016.
42. Cariou B, Moulin P. Obicetrapib and CETP inhibition: An exception to the rule? Med. 2025;6(8):100780. DOI: 10.1016/j.medj.2025.100780.
43. Maalizadeh K, Parikh MA, Hunt CR, Frishman WH, Peterson SJ. Obicetrapib: A Novel Cholesterol Ester Transfer Protein Inhibitor. Cardiol Rev. 2025. DOI: 10.1097/CRD.0000000000001136.
44. Lee SJ, Kim BK. Obicetrapib-ezetimibe combination therapy for patients with atherosclerotic cardiovascular disease. Lancet. 2025;405(10491):1720-1721. DOI: 10.1016/S0140-6736(25)00827-X.
45. Averna M, Cefalù AB. LP(a): The new marker of high cardiovascular risk. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2025;35(3):103845. DOI: 10.1016/j. numecd.2024. 103845.
46. Dunn A, Ditmarsch M, Kastelein JJP, Kling D, Neild A, Davidson MH, et al. Guiding Dyslipidemia Treatment: A Population Pharmacokinetic Pharmacodynamic Framework for Obicetrapib. J Clin Pharmacol. 2024;64(9):1150-1164. DOI: 10.1002/jcph.2448.
47. Kastelein JJP, Hsieh A, Dicklin MR, Ditmarsch M, Davidson MH. Obicetrapib: Reversing the Tide of CETP Inhibitor Disappointments. Curr Atheroscler Rep. 2024;26(2):35-44. DOI: 10.1007/s11883-023-01184-1.
48. Guo M, Liu Z. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2025;393(9):927-928. DOI: 10.1056/ NEJMc2510693.
49. Kastelein JJP, Hsieh A, Dicklin MR, Ditmarsch M, Davidson MH. Obicetrapib: Reversing the Tide of CETP Inhibitor Disappointments. Curr Atheroscler Rep. 2024;26(2):35-44. DOI: 10.1007/s11883-023-01184-1.
50. Sarraju A, Brennan D, Hayden K, Stronczek A, Goldberg AC, Michos ED, et al. Fixed-dose combination of obicetrapib and ezetimibe for LDL cholesterol reduction (TANDEM): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2025;405(10491):1757-1768. DOI: 10.1016/S0140-6736(25) 00721-4.
51. Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, Kastelein JJP, Ballantyne CM, Ray KK, et al. Obicetrapib on top of maximally tolerated lipid modifying therapies in participants with or at high risk for atherosclerotic cardiovascular disease: rationale and designs of BROADWAY and BROOKLYN. Am Heart J. 2024;274:32-45. DOI: 10.1016/j.ahj.2024.05.002.

Публікація статті:

«Вісник проблем біології і медицини», 2026 Випуск 1, 180, 61-72 сторінки, код УДК 615.272.4.03:616.1(048.8)

DOI:

10.29254/2077-4214-2026-1-180-61-72